siRNA（Small interfering RNA）介导的RNA干扰所引起的基因沉默是一种重要的基因表达调控方式，其作用机制是外源性双链RNA被Dicer酶剪切成21-23个核苷酸组成的siRNA（或者直接导合成的siRNA），与细胞质中的沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC）结合后，siRNA解旋，且其正义链被剪切在细胞质中降解，而结合反义链的RISC被活化，特异性结合靶mRNA并切断靶mRNA，引发靶mRNA特异性降解，从而阻碍特定基因的翻译并抑制基因表达。

　　使用RNAi技术可以特异性下调特定基因的表达，为肿瘤等令人类束手无策的疾病的治疗带来了曙光，然而，应用siRNA药物治愈疾病面临体内给药的巨大挑战，其主因是siRNA是带负电荷的生物活性大分子，不具备对组织或细胞的靶向能力，穿透细胞膜的能力极差，在生理环境中也极不稳定，而且siRNA药物在细胞内的转运过程直接影响其生理功能。因此，siRNA的给药系统是制约siRNA药物发展的最关键因素。实验室重点解决能克服siRNA系统给药屏障并将siRNA药物特异性输送到癌组织和细胞的靶向给药系统。

　　实验室率先在国内开展小核酸药物输送的研究，发展了基于生物相容性和可降解高分子的Micelleplex系统、脂质-高分子杂化纳米颗粒、单链片段融合蛋白等给药系统用于siRNA药物的体内输送。

　　利用聚乙二醇-聚己内酯-聚磷酸酯高分子胶束纳米粒构建了Micelleplex输送小核酸药物（Biomaterials，2008, 29, 4348-4355），并以酸性神经酰胺酶（ acid ceramidase）为靶基因，通过尾静脉给药在乳腺癌治疗上显示出良好治疗效果（Biomaterials，2011, 32 3124-3133）；以上述研究为基础，利用上述Micelleplex同时携载针对Plk1的siRNA（siPlk1），以及疏水化疗药物紫杉醇（paclitaxel），制备了“二合一”的纳米载药颗粒paclitaxelmicellplexsiPlk1。细胞和动物实验证明该纳米载药颗粒同步将两种药物输送到肿瘤细胞，并协同抑制肿瘤生长（ACS Nano, 2011, 5, 1483-1494）。

　　实验室以聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物mPEG-PLA为主要材料，辅以阳离子脂质BHEM-Chol，通过双乳化法制备了高效输送siRNA的给药体系，携载siPlk1可有效抑制乳腺癌生长（Journal of Controlled Release, 2011, 156, 203–211）。通过优化制备方法，利用mPEG-PLA和阳离子脂质BHEM-Chol，通过一步法制备了阳离子脂质-聚合物杂化纳米颗粒，用于siRNA的系统给药。该杂化纳米颗粒可有效结合siRNA并高效输送siRNA药物到肿瘤细胞和肿瘤组织，结合了生物可降解高分子和阳离子脂质的优点，克服了脂质体稳定性差的缺点（ACS Nano, 2012, 6, 4955-4965）。

　　实验室针对乳腺癌表面高表达的Her2受体，设计了Her2-ScFv-Protamine（F5-P）融合蛋白。利用真核体系表达的F5-P靶向输送siPlk1，实现了直达目标肿瘤细胞（包括原发灶肿瘤细胞和转移灶的肿瘤细胞）并抑制Her2阳性乳腺癌生长和转移的目的（Science Translational Medicine, 2012, 4, 130-148），该研究被Nature Reviews Cancer撰文点评。在上述研究基础上，实验室构建了F5-P的大肠杆菌表达体系，并以DNMTs基因为靶基因，证实该融合蛋白靶向输送siDNMTs到Her2阳性肿瘤细胞，有效沉默目的基因DNMTs的表达，并使抑癌基因RASSF1A的启动子区发生去甲基化而被激活，抑制肿瘤细胞的增殖（Journal of Controlled Release, 2012, 161, 875–883）。